在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病中解读甘油三指数-葡萄糖指数:从孟德尔随机化,跨组织转录组学和空间多组学中获得的整合性见解

科学领域:

• 遗传学和基因组学 在
• 代谢健康 代谢健康
• 肝脏疾病研究 肝脏疾病研究

背景情况:

• 甘油三糖 (TyG) 指数是胰岛素抵抗的标志物,与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 进展有关.
• MASLD和心血管-肝脏-代谢健康 (CLMH) 之间的交叉涉及氧化还原失衡,但因果机制尚不清楚.

研究的目的:

• 调查TyG指数和MASLD之间的因果关系.
• 通过使用多omics方法识别 TyG 指数和 MASLD 连接的分子驱动因素和途径.

主要方法:

• 综合的门德尔随机化 (MR) 与使用英国生物库数据的转录组范围关联研究 (TWAS).
• 采用了各种转录组分析,包括MAGMA,JTI-PrediXcan,SMulTiXcan和FOCUS用于基因识别和精细映射.
• 在小鼠中利用单细胞空间转录组学 (sc-ST) 进行组织特异性表达映射,并使用多基因优先分数 (PoPS) 确定基因优先级.

主要成果:

• MR证实了TyG指数对MASLD风险 (OR=1.58) 的因果关系.
• TWAS确定了12个共患病基因,其中TM6SF2和GCKR与TyG和MASLD具有强烈的积极关联.
• 空间映射显示了肝脏和血管组织中阿波利波蛋白 (APOA1,APOB,APOC4) 的保存丰富,与肝脏,上腺和结合组织中的MASLD信号.

结论:

• TyG指数因果关系地对MASLD作出贡献,由氧化还原敏感枢纽和保存的阿波利波蛋白介导.
• 这种联系将肝脂过氧化与全身代谢失调联系在一起,这表明了CLMH的治疗点.