化物库的高通量合成和选确定了ISG15特定蛋白酶mUSP18的选择性抑制剂
Raymond Kooij1, Vito Pol1, Jin Gan1
1Department of Cell and Chemical Biology, Division of Chemical Biology and Drug Discovery, Leiden University Medical Center, Einthovenweg 20, ZC, Leiden, 2333, The Netherlands.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|October 8, 2025
概括
我们开发了一种高通量方法来合成和选二维基基酶 (DUB) 抑制剂. 这种方法确定了mUSP18的强效和选择性抑制剂,mUSP18是一种参与ISGylation的蛋白酶,加速了药物发现.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 化学生物学 化学生物学
背景情况:
- 高通量查 (HTS) 对于药物发现至关重要,但依赖于高质量的化合物库.
- 获取有针对性的复合库是昂贵和低效的,通常会产生多余的材料.
- 为目标图书馆开发高效的综合和选方法至关重要.
研究的目的:
- 开发一种高通量合成到选的方法,用于生成和测试专注于二维基酶 (DUB) 的化合物库.
- 为了确定DUB的选择性抑制剂,特别针对干扰素刺激的基因15 (ISG15) 蛋白酶mUSP18.
- 创建一流的mUSP18抑制剂,具有高强度和特异性.
主要方法:
- 使用Echo声学液体处理器进行纳米升尺度,在1536井板中的板内合成化合物.
- 构建了7536个化合物库,其中包括一个具有DUB特权的化物弹头.
- 选了图书馆对十二个无处不在的 (类似) 蛋白酶,随后进一步开发和验证成功的化合物.
主要成果:
- 确定了两个具有针对mUSP18.8的选择性抑制活性的结构相关分子.
- 开发了一种35nM强度的第一级mUSP18抑制剂 (BB07CA902).
- 在41个DUB中证明了对mUSP18的异常特异性,并证实了细胞中ISGylation水平的增加.
结论:
- 开发的高通量合成到选技术可以有效地准备大型针对DUB的胺基图书馆.
- 这种方法加速了新型DUB抑制剂的开发.
- 鉴定到的mUSP18抑制剂BB07CA902为研究ISGylation和开发新疗法提供了有价值的工具.
