通过突触门和亲和调整的三特异性抗体设计,提高T细胞参与者的双重向选择性
Peng Zhao1, John Schardt1, Chi-I Chiang1
1Biologics Engineering, R&D, Astrazeneca, Gaithersburg, MD, USA.
mAbs
|October 8, 2025
概括
这项研究引入了一种用于癌症治疗的新型三特异抗体 (TriMab). TriMab选择性地准双抗原固体瘤,改善治疗指数并减少瘤外毒性,以增强癌细胞的消除.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 生物技术是生物技术.
背景情况:
- 由于缺乏特异性,T细胞参与剂 (TCE) 在癌症治疗中表现有前途,但在固体瘤中面临挑战.
- 在点上,瘤外的毒性和低治疗指数 (TI) 限制了当前的TCE应用.
- 双抗原向策略可以增强TCE特异性并改善TI.
研究的目的:
- 开发和表征一种有条件的双重瘤相关抗原 (TAA) 向三特异性抗体 (TriMab) TCE.
- 为了实现AND-gated向和消除双TAA瘤,同时节省单TAA健康细胞.
- 评估TriMab的有效性,安全性和可开发性.
主要方法:
- 设计了一个TriMab TCE,有一个非活跃的固定臂 (anti-TAA1) 和一个与抗CD3.3配对的亲和调节活跃臂 (anti-TAA2).
- 使用抗受体类型的孤儿受体1 (ROR1) 和抗皮肤生长因子受体 (EGFR) 抗体进行概念验证.
- 使用NCI-H358细胞和小鼠异种移植模型中的体内评估TribMab.
主要成果:
- 在体外研究表明,双阳性癌细胞比单阳性癌细胞有条件参与和消除.
- 在体内研究表明,选择性向和根除ROR1/EGFR双阳性瘤.
- TriMab模式表现出有利的开发能力和mAb类的药理动力学特性.
结论:
- TriMab模式为有条件的AND-gated双TAA定位提供了一个可通用的方法.
- 这一策略显著改善了用于固体瘤治疗的TCEs的治疗指数.
- 特里马布 (TriMabs) 具有增强癌细胞根除的潜力,毒性降低.
