开发SEMA4A导向的CAR T细胞,以克服多发性骨髓瘤中BCMA抗原密度低的疾病

科学领域:

• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) 针对B细胞成熟抗原 (BCMA) 的T细胞疗法在多发性骨髓瘤 (MM) 中显示出有效性.
• 在接受BCMA CAR T治疗的MM患者中复发是常见的,原因是BCMA表达率低或不存在.
• 在MM CAR T细胞治疗中,迫切需要替代性点.

研究的目的:

• 在复发性MM中确定和验证CAR-T细胞治疗的新目标.
• 评估SEMA4A作为MM中CAR-T细胞治疗的标的疗效.
• 为潜在的临床应用开发和测试SEMA4A导向的CAR T细胞.

主要方法:

• 在MM患者样本中对抗原密度的定量分析.
• 产生针对SEMA4A.的单克隆抗体.
• 构建和选SEMA4A特异性CAR T细胞以扩张,细胞因子释放和细胞毒性.
• 评估CAR T细胞对正常组织的反应性.
• 在小鼠模型和患者衍生异种移植的体内疗效研究.

主要成果:

• 在低BCMA表达的MM细胞中观察到高SEMA4A表达.
• SEMA4A 除抑制了MM细胞生长,迁移,组织透和骨质细胞形成,改善了小鼠的生存率.
• 开发的SEMA4A CAR T细胞表现出强大的抗MM活性,并在临床前模型中优于BCMA CAR T细胞.
• SEMA4A CAR T 细胞结构对正常非血造组织没有反应性.

结论:

• SEMA4A是多发性骨髓瘤中CAR-T细胞治疗的有前途的新型标,特别是在BCMA向治疗后复发的患者中.
• SEMA4A CAR T 细胞表现出显著的临床前疗效和有利的安全性.
• 这些发现支持启动一期临床试验,用于SEMA4A导向的MM的CAR T细胞治疗.