通过TRPML1释放的 lysosomal Ca2+ 控制心肌梗塞后心室节律失常

科学领域:

• 心脏病学 心脏病学
• 分子生物学分子生物学
• 细胞生理学 细胞生理学

背景情况:

• 线粒体处理影响非缺血性心肌病中的心律失常.
• 溶解体释放可以触发肉质细胞网膜 (SR) 释放.
• 研究了 lysosomal 流在与缺血性心肌病相关的心律失常症中的作用.

研究的目的:

• 调查通过TRPML1通道的溶酶体流是否有助于缺血性心肌病的心律失常.
• 为了确定TRPML1通道活动对SR释放和心肌梗塞后心脏电生理学的影响.

主要方法:

• 缺血性心肌病因冠状动脉绑定诱导野生型和TRPML1异性敲击小鼠.
• 在心肌梗塞 (MI) 后3周评估了TRPML1表达,溶酶体Ca2+释放和心肌细胞电生理学.
• 针对TRPML1的药理学药物被用于评估它们对MI小鼠细胞触发活动和心室动的影响.

主要成果:

• 在心脏病发作后心肌病变的人类和小鼠心脏中,TRPML1通道表达显著上调.
• MI增加了溶酶体数,接近SR,以及心肌细胞中的溶酶体Ca2+释放.
• 阻断TRPML1减少了动作潜力的持续时间延长和抑制MI小鼠模型中的心律失常.

结论:

• 溶解体增加了心律失常后的风险,原因是增加了数量,接近SR,以及TRPML1-介导的透静SR Ca2+释放.
• 依赖TRPML1的溶酶体释放是导致缺血性心肌病中心律失常的关键机制.
• 准TRPML1通道为治疗缺血性心脏病中的心律失常提供了一个潜在的治疗策略.