贝叶斯主动学习辅助基于结构的虚拟查揭示了突变IDH1的新型抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 计算机化药物发现技术
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 异酸脱酶1 (IDH1) 中的突变是某些癌症的关键驱动因素,产生基代谢物2 - 基酸盐.
• 用选择性小分子抑制剂向突变IDH1是一种有前途的治疗策略.

研究的目的:

• 开发和验证一个双策略管道,将贝叶斯神经网络 (BNN) 辅助的基于结构的虚拟选 (SBVS) 与主动学习引导的生成设计集成在一起.
• 加速发现新型,化学多样化和可开发的选择性突变IDH1抑制剂.

主要方法:

• 在约310万个候选结构上使用BNN进行活动预测和不确定性量化.
• 采用基于变压器的生成模型用于架构多样化的模拟设计,优化结合亲和力,物理化学性质和ADMET.
• 进行了共识对接,分子动力学 (MD) 模拟,自由能量分解,以及用于化合物评估的in silico ADMET分析.

主要成果:

• 与AG-120相比,确定了五种化学多样性的化合物 (XS-1-XS-5),预计具有稳定的结合模式和有利的发展能力.
• 残留水平分析突出了诸如His132等上下文依赖的对结合亲和力的贡献.
• 管道成功地加速了发现过程,同时保持了化学多样性.

结论:

• 综合BNN辅助的SBVS和生成设计管道有效地加速了选择性突变IDH1抑制剂的发现.
• 这种方法通过考虑不确定性和指导生成,提高了可行的候选药物的识别.
• 鉴定到的线索和结构-活性关系的见解为进一步开发针对IDH1-突变癌症的药物提供了坚实的基础.