机器学习和高通量选的综合方法,以识别向化脱酶的化学探头候选物

科学领域:

• 生物化学和药物化学 医学化学
• 计算机化药物发现技术
• 酶抑制剂开发 酶抑制剂开发

背景情况:

• 开发化脱酶 (ALDH) 酶家族的选择性化学探针对于生物学途径剖析和药物发现至关重要,但具有挑战性.
• 现有的方法往往缺乏有效性和化学多样性,无法识别特定ALDH异型的强效抑制剂.

研究的目的:

• 提出一种新的综合方法,将定量高通量查 (qHTS),机器学习 (ML) 和药 (PH4) 建模相结合,用于快速识别选择性ALDH抑制剂.
• 为了增强化学多样性和识别强效的,异型选择性ALDH抑制剂,使用结合的体外和体内战略.

主要方法:

• 使用qHTS对生物化学和细胞ALDH测定进行了选,大约有13000种化合物.
• 开发了ML和PH4模型,使用选数据虚拟选174,000个额外的化合物.
• 通过细胞向参与试验验证实已识别的抑制剂,并在生物化学和基于细胞的试验中证实有效性.

主要成果:

• 确定了化学上多样化,强效和异型选择性抑制剂的ALDH1A2,ALDH1A3,ALDH2和ALDH3A1.
• 成功地使用了量化结构-活动关系 (QSAR) 和PH4建模的单次代,以实现高效的虚拟选.
• 为未来的研究和探测器开发生成了公开可用的特征化合物的数据集.

结论:

• 集成的qHTS,ML和PH4建模方法显著加快了ALDH酶家族生物相关化学探针的发现.
• 该平台扩大了探测器开发的可访问化学多样性,提供了快速和资源高效的解决方案.
• 生成的数据集是培训未来模型和推进针对ALDH的研究的宝贵资源.