儿科多克索鲁比暴露会诱导老鼠的持续性病理变化

科学领域:

• 心血管研究研究心血管研究
• 儿科瘤学 儿科瘤学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 超过50%的儿科癌症患者接受了像多克索鲁比辛 (DOX) 这样的 antracycline 化疗.
• 儿童DOX暴露对健康的长期影响尚不清楚,保护策略有限.
• 建立儿童癌症幸存者的慢性疾病可靠的临床前模型至关重要.

研究的目的:

• 开发和描述一个模拟儿童癌症成年幸存者的慢性健康状况的小鼠模型.
• 调查儿科多克索鲁比辛暴露的长期心脏和全身影响.
• 评估CDK7/12/13抑制剂THZ1在缓解DOX诱导毒性的治疗潜力.

主要方法:

• 14天大的C57BL / 6N小鼠在两周内每周两次注射多克索鲁比 (DOX).
• 研究小鼠被监测了32周,以评估长期健康结果,包括心脏功能和器官重量.
• 评估了CDK7/12/13抑制剂THZ1对DOX诱导毒性的影响.

主要成果:

• 在儿童中,DOX暴露诱导了晚期发作的心脏毒性,其特征是缩/腹缩功能障碍,纤维化和心肌细胞缩.
• DOX治疗减少了心脏,肝脏和脏的重量,但省去了肺和脏,在心脏中持续激活p38.
• THZ1 部分缓解了心脏毒性,但悖论地加剧了增长延迟和加速死亡率,也阻碍了体重增加和减少器官重量.

结论:

• 儿科多克索鲁比辛暴露导致成年小鼠慢性心脏功能障碍,体重不足和过早死亡.
• 通过THZ1对CDK7/12/13的药理抑制提供了对DOX诱导心脏毒性的部分保护.
• 治疗THZ1具有重大风险,包括加剧生长延迟和增加死亡率,需要在治疗策略中仔细考虑.