在非小细胞肺癌中,免疫治疗反应标志物的异质表达具有过度活跃的NRF2通路:PD-L1及以上

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 激活NRF2通路中的突变与侵袭性非小细胞肺癌 (NSCLC),预后不佳以及对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性有关.
• 在NSCLC中,NRF2通路在瘤微环境中的作用及其与ICI响应标志物的相互作用仍然不完全理解.

研究的目的:

• 调查ICI反应标志物和瘤透性免疫细胞在NSCLC中具有过度活跃NRF2.2的异质性.
• 确定与ICI反应相关的NRF2活性和免疫基因特征之间的关系.
• 为了确定潜在的NSCLC子集,尽管NRF2通路激活,但可能从ICI治疗中受益.

主要方法:

• 使用了经过验证的NRF2转录签名和一个精选的47基因ICI-Immune签名.
• 进行了蛋白质关联网络和基因表达相关性分析.
• 将NSCLC分为NRF2低组和NRF2高组,并根据NRF2和ICI-Immune得分进行聚类.
• 对103个NSCLC病例进行了组织病理学分析.
• 在KEAP1突变细胞系和OMICS数据中研究PD-L1表达.

主要成果:

• NRF2和ICI-Immune基因组作为独立的转录模块运作,没有显著的相关性.
• 高NRF2的NSCLC病例通常表现出免疫衰竭的瘤微环境,但一个子集 ('NRF2高/ICI-Immune-high') 显示了ICI响应的特征,包括PD-L1上调和增加的免疫透.
• 这种"NRF2高/ICI免疫高"子组约占NRF2高病例的三分之一,并表现出C2/IFNγ主导型瘤免疫亚型的特征.
• 组织病理学分析发现NRF2高/PD-L1+瘤具有瘤透淋巴细胞 (TILs) 的增加,可能代表NRF2高/ICI-Immune高子集.
• 在体外实验表明,构成性NRF2激活并不决定PD-L1mRNA/蛋白质水平.

结论:

• 在NSCLC中过度活跃的NRF2导致多样化的瘤微环境,具有不同的免疫特征.
• 一组NRF2高的NSCLC患者 ("NRF2高/ICI-Immune-high") 具有分子和组织学特征,表明他们可能对ICI治疗有反应.
• 这些发现为在NRF2突变NSCLC群体中识别ICI反应者提供了潜在的基于组织学的方法.