一种针对三阴性乳腺癌中CCR2的双型抗体的结构导向设计和工程
Timothy S Little1, Yuyan Wang1, Ameya P Chaudhari1
1Division of Pharmacoengineering and Molecular Pharmaceutics, Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
概括
一种针对CCR2受体上的两个位点的新型双类抗体有效抑制了癌症的进展. 这种抗体增强了抗瘤巨细胞的两极分化,并在临床前模型中减少了瘤的生长.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 基因基因C-C动机受体2 (CCR2) 信号传递,由其体C-C动机基因基因体2 (CCL2) 驱动,通过招募免疫抑制细胞,对癌症进展至关重要.
- 目前的CCR2向抗体主要阻断N端域 (NTD),这是主要的CCL2结合部位,但CCR2还有其他细胞外环参与信号传输.
研究的目的:
- 开发和评估一种针对CCR2上两个不同的表位体 (NTD和细胞外循环3) 的双类型抗体,以加强CCR2/CCL2轴的抑制.
- 评估这种双型抗体在调节瘤微环境和减少瘤生长方面的治疗潜力.
主要方法:
- 对抗体-标相互作用进行计算建模 (AlphaFold,HADDOCK) 和实验验证 (ELISA,表面等离子体共振).
- 在体外功能测试评估巨细胞偏向 (M1/M2比) 作为对双相抗体治疗的反应.
- 使用三阴性乳腺癌的小鼠模型进行体内疗效研究.
主要成果:
- 与单一特异构造相比,双相特异抗体表现出更高的结合亲和力.
- 用双型抗体治疗显著增强了亲炎性巨细胞两极分化,提高了M1/M2比率高达70倍.
- 双类抗体在三阴性乳腺癌小鼠模型中显示出显著的瘤生长减少.
结论:
- 通过双类型抗体同时阻断两个不同的CCR2表位,是抑制CCR2/CCL2信号轴的有效策略.
- 这种双类抗体有效地重塑了巨细胞的两极分化,使其转向抗瘤的表型.
- 开发的双类抗体显示出对癌症治疗有前途的治疗潜力,特别是在三阴性乳腺癌中.
