向LMP2A的CAR-T细胞配备了可诱导的IL-18,以解决与EBV相关的恶性瘤

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 病毒学 病毒学

背景情况:

• 爱斯坦-巴尔病毒 (EBV) 感染了全球大多数人口,在B细胞和上皮细胞中持续存在.
• 感染EBV细胞的不受控制的增殖导致恶性瘤,如移植后淋巴增殖障碍 (PTLD) 和鼻癌 (NPC).
• 全球1.8%的癌症死亡与EBV有关,治疗选择有限.

研究的目的:

• 开发一种新的治疗方法,用于EBV相关的恶性瘤使用仿真抗原受体T细胞 (CAR-Ts).
• 针对由EBV衍生的潜膜蛋白2A (LMP2A) CLGGLLTMV (CLG) 呈现的HLA-A*02:01.01呈现的具有T细胞受体 (TCR) 样特异性的CAR-Ts进行工程.
• 通过结合可诱导IL-12或IL-18释放来增强瘤微环境中的CAR-T功能.

主要方法:

• 在HLA-A*02:01.01的背景下提出的针对CLG的LMP2A特异性CAR-Ts的开发.
• 使用可诱导IL-12 (LMP2A_iIL-12_TRUCKs) 或IL-18 (LMP2A_iIL-18_TRUCKs) 的LMP2A_CAR-Ts的工程.
• 对目标特异性,T细胞信号传递,激活,细胞因子释放和对EBV转换的B-淋巴细胞类细胞系和载细胞的细胞毒性进行评估.

主要成果:

• LMP2A_CAR-Ts和LMP2A_iIL-18_TRUCKs表现出对HLA-A*02:01+EBV转化B-淋巴细胞细胞系和A02_CLG+细胞的特定识别.
• LMP2A_CAR-Ts和LMP2A_iIL-18_TRUCKs诱导T细胞信号传导,激活和细胞毒性媒介释放,包括来自LMP2A_iIL-18_TRUCKs的IL-18.
• LMP2A_iIL-12_TRUCKs表现出意想不到的T_EM和NK类表型,具有A02_CLG独立的反应性,而LMP2A_CAR-Ts和LMP2A_iIL-18_TRUCKs则调解了针对性细胞毒性.

结论:

• 在HLA-A*02:01.01的背景下,LMP2A_CAR-Ts和LMP2A_iIL-18_TRUCK有效地识别了EBV衍生的CLG.
• LMP2A_iIL-18_TRUCKs表现出增强的抗瘤反应,有可能招募免疫细胞,并克服EBV免疫逃避.
• 这些工程CAR-T细胞代表了对各种与EBV相关的恶性瘤的有前途的新疗法策略.