点击化学可快速开发强大的SEH PROTACs,使用直接到生物学的方法
Julia Schönfeld1, Nick Liebisch1, Steffen Brunst1,2
1Institute of Pharmaceutical Chemistry, Goethe University, 60438 Frankfurt am Main, Germany. Hiesinger@pharmchem.uni-frankfurt.de.
Chemical communications (Cambridge, England)
|October 21, 2025
概括
这项研究引入了一个直接用于生物学的平台,用于快速蛋白质溶解向喜梅拉 (PROTAC) 合成,加速药物发现. 这种高效的方法可以快速识别可溶性环氧化酶 (sEH) 的强有力的PROTAC降解剂.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 直接向生物 (D2B) 允许对原料混合物进行选,通过删除净化步骤来加速药物发现.
- 针对蛋白质溶解的嵌合体 (PROTACs) 是一种针对向蛋白质降解的新兴治疗方式.
研究的目的:
- 开发一个小型的D2B平台,用于快速合成和选PROTAC降解剂.
- 为了优化使用铜催化化酸循环添加的PROTACs高通量合成的条件.
- 为了确定可溶性环氧化酶 (sEH) 的新型PROTAC降解剂.
主要方法:
- 微型D2B平台使用384井PCR板和10μL反应体积.
- 铜催化阿酸环添加剂用于300nmol尺度上的PROTAC合成.
- 用于对原始PROTAC混合物进行生物选的HiBiT光降解试验.
主要成果:
- 成功合成了92种针对SEH的原油PROTACs.
- 确定了两种强大的PROTAC,具有亚纳米级DC50值和高降解效率 (Dmax).
- 展示了D2B平台的可扩展性,成本效益和节省时间的性质.
结论:
- 建立了一个可扩展和高效的D2B平台,以快速发现PROTAC.
- 该方法适用于早期选和对目标可降解性的击中验证.
- 这种方法加速了新型PROTAC治疗方法的识别.
