人环素减弱了依赖Nrf1的蛋白质分解途径,并增强了蛋白质酶体抑制剂的细胞毒性
Janakiram R Vangala1, Madison A Ward1, Bader Albalawi1
1Department of Pathology, Virginia Commonwealth University, Richmond, 23298-0662, Virginia.
像多克索鲁比辛这样的类人环素抑制了Nrf1转录因子,这驱动了多发性骨髓瘤中对蛋白酶体抑制剂的抵抗. 这种独立于DNA损伤的作用可能有助于克服治疗耐药性.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 癌症生物学 癌症生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 蛋白质酶抑制剂是多发性骨髓瘤治疗的关键,但耐药性限制了疗效.
- 转录因子Nrf1 (NFE2L1) 通过升调蛋白质组和自基因来促进适应性抵抗.
- 了解抵抗机制对于改善癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 为了确定抑制Nrf1-介导对蛋白酶体抑制剂的适应性抵抗的化合物.
- 阐明人类循环素抑制Nrf1转录活性的机制.
- 评估人类循环素在克服蛋白酶体抑制剂耐药性的治疗潜力.
主要方法:
- 对 Nrf1 转录抑制剂进行查.
- 评估Nrf1与抗氧化剂反应元素 (ARE) 的结合.
- 评估Nrf1处理和核定位.
- 在骨髓瘤细胞中测试antracycline对蛋白质酶恢复和药物敏感性的影响.
主要成果:
- 鉴定出包括多克索鲁比辛在内的类人环素是抑制Nrf1驱动的转录的抑制剂.
- doxorubicin 抑制了 Nrf1 与 ARE 的结合,而不会影响 Nrf1 的处理或定位.
- 阿克拉鲁比辛是一种非破坏DNA的环素,也抑制了Nrf1的活性,这表明一种独立于DNA损伤的机制.
- 多克索鲁比联合治疗延迟了蛋白质酶的恢复,并恢复了耐药性髓瘤细胞对卡菲尔佐米布的敏感性.
结论:
- 人环素通过一种独立于DNA损伤的机制直接抑制Nrf1介导的转录诱导.
- Nrf1在对蛋白酶体抑制剂的适应性耐药性方面发挥着重要作用.
- 人环素可以作为探测蛋白质稳定性的化学工具,并有可能克服多发性骨髓瘤中Nrf1驱动的抗性.
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