在小鼠模型中,反感性寡核酸可逆转SPTLC1相关的遗传性感官神经病变

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 遗传性感官神经病变IA型 (HSN1A) 是一种罕见的,无法治疗的神经退行性疾病,由SPTLC1基因的主导突变引起.
• 功能获取的遗传障碍可以通过使用反感性寡核酸 (ASO) 的等位基因特异性沉默来准.
• SPTLC1突变导致HSN1A,其特征是神经退行症和神经毒性1-deoxysphingoid基 (1-deoxySL) 的升高水平.

研究的目的:

• 验证相关HSN1A小鼠模型中选择性沉默突变SPTLC1 (p.S331F) 的等位基因特异性ASO疗法.
• 在体内评估不同ASO化学物质 (2'-OMe,LNA,MOE) 和输送方法 (GalNAc合) 的疗效.
• 评估ASO治疗对突变转录水平,神经毒性代谢物水平和HSN1A小鼠基因表达变化的影响.

主要方法:

• 开发并测试了针对培养小鼠纤维细胞和体内小鼠模型中的S331F SPTLC1变异的gapmer ASOs.
• 通过皮下注射给新生儿和成年异合体S331F小鼠.
• 量化了突变型和野生型SPTLC1转录水平,血液中的1-deoxySL水平,并对背部根 (DRG) 组织进行了转录组分析.

主要成果:

• 单次ASO注射实现了>90%的突变SPTLC1转录在肝脏和DRG中的沉默.
• 与未结合的ASO相比,GalNAc结合的LNA-ASO在降低突变转录和神经毒性1-deoxySL水平方面表现出更高的效率.
• ASO治疗逆转了DRG中的异常基因表达,包括在S331F小鼠中观察到的线粒体通路失调的正常化.

结论:

• 基因特异性ASO介导的沉默是一种可行的治疗策略,用于SPTLC1相关的HSN1A.
• 治疗GalNAc-LNA-ASO有效地减少突变转录,神经毒性代谢物,并在体内纠正病态基因表达变化.
• 这项研究提供了ASO疗法的概念证明,作为HSN1A和其他主导性功能增益障碍的潜在治疗方法.