在转移性结直肠癌中,塑性EMP1+转换为LGR5+细胞状态转换作为绕过KRAS-G12D药理抑制的方法

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 癌症治疗方法 癌症治疗方法

背景情况:

• 瘤性KRAS突变是转移性结直肠癌 (mCRC) 的关键驱动因素.
• 通过像RMC-9945这样的小分子抑制剂向活性RAS-G12D构造提供了一个治疗策略.

研究的目的:

• 在临床前的mCRC模型中研究RMC-9945的疗效,这是活性RAS-G12D的共价抑制剂.
• 了解RAS(ON) 抑制剂治疗后mCRC转移的适应机制.

主要方法:

• 利用临床前的CRC模型与早期和晚期肝转移.
• 管理RMC-9945并分析了转录状态的变化 (Emp1+,Lgr5+).
• 研究了转录因子动态和染色质重塑.
• 在RMC-9945.5与RMC-9945.5结合使用的基因废除策略.

主要成果:

• 在早期的肝转移中,RMC-9945表现出持久的疾病控制,但在晚期疾病中有效性降低.
• 转移细胞从Emp1+状态转变为WNT驱动的,Lgr5+干细胞类状态,抵抗RAS-G12D抑制.
• 这种适应性细胞状态的变化发生得很快,涉及转录因子转移与最小的染色质重塑.
• 结合RAS-G12D抑制和Lgr5+细胞剥离,在小鼠mCRC模型中降低了转移负担并改善了生存率.

结论:

• 瘤性KRAS在调节mCRC中的细胞可塑性方面发挥着关键作用.
• 对RAS抑制剂的适应性耐药性涉及到快速过渡到类似干细胞的状态.
• 针对KRAS驱动的细胞可塑性是克服mCRC治疗耐药性的潜在策略.