T细胞急性淋巴细胞白血病利用神经性炎症前导通路来殖民脑膜

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 由于T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 透到脑膜,患者的预后明显恶化.
• 了解脑膜干扰的分子机制对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 阐明CXCR3及其配体CXCL10在T-ALL脑膜透中的作用.
• 确定预防T-ALL扩散到中枢神经系统的治疗点.

主要方法:

• 在体外和体内使用CXCR3淘汰模式研究T-ALL细胞迁移和增殖.
• 分析了CXCR3的蛋白质稳定性调节,由乌比基特异蛋白酶 7.
• 在T-ALL患者和小鼠的脑脊液中测量CXCL10水平.
• 研究了白血病细胞和脑膜 stromal 细胞 (pericytes,纤维细胞) 之间的相互作用.
• 评估了CXCR3/CXCL10和VLA-4/VCAM-1信号传导的药理抑制的影响.

主要成果:

• 表达CXCR3的T-ALL细胞有效地透到炎症的脑膜.
• 通过减少增殖和迁移,CXCR3删除减少了T-ALL的进展和传播.
• 强迫CXCR3表达增强了T-ALL脑膜贩运.
• 乌比基特异性蛋白酶7调节了CXCR3的稳定性.
• 在脑脊液中发现CXCL10水平升高.
• 脑膜 stromal 细胞诱导 CXCL10 作为对白血病的反应.
• 白血病衍生的细胞因子 (TNFα,IL27,IFNγ) 诱导CXCL10在脑膜异位瘤中.
• 抑制CXCR3或CXCL10可以减少T-ALL迁移和粘附.
• CXCR3-CXCL10信号调节VLA-4/VCAM-1,促进T-ALL细胞的粘附和保留.

结论:

• CXCR3-CXCL10信号传输是T-ALL脑膜殖民的一个关键驱动因素.
• 针对CXCR3-CXCL10轴提供了一个有希望的治疗策略,以防止T-ALL中枢神经系统的参与.