通过有前途的Decan衍生物调节器抑制人类SOD1聚合的结构和分子基础:治疗肌缩侧面硬化症 (ALS) 的潜在治疗策略

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 结构生物学 结构生物学
• 神经科学是一个神经科学.

背景情况:

• 错误折叠和人体超氧化物脱酶 (hSOD1) 的聚合是肌缩侧面硬化症 (ALS) 的关键特征.
• hSOD1的稳定性依赖于Cu/Zn离子和二硫化键;突变会破坏这种稳定性,导致聚合和疾病.
• 脱和hSOD1中的突变导致蛋白质寡合化,这是ALS病变发生的一个关键步骤.

研究的目的:

• 为了确定稳定hSOD1结构并抑制其聚合的调节剂.
• 调查潜在的hSOD1.1抑制剂的结合部位和亲和力.
• 探索针对hSOD1在ALS中的作用的治疗策略.

主要方法:

• 进行X射线晶体学以确定与1,2,10-decanetriol复合的hSOD1的结构.
• 生物化学测试以测量结合亲和力 (例如,表面等离子体共振).
• 在体外实验以评估蛋白质聚合的抑制.

主要成果:

• 1,2,10-decanetriol与hSOD1.1的静电循环和二元接口区域结合.
• 晶体结构显示了循环区域的稳定和hSOD1二维结构.
• 该化合物具有较低的纳米分子结合亲和力 (32.40 ± 0.65 nM) 并显著抑制hSOD1聚合.

结论:

• 1,2,10-decanetriol是第一个被发现的分子,可以结合hSOD1的静电循环,稳定其结构.
• 这种化合物有效地抑制各种hSOD1形式的聚合,包括野生型和突变型.
• 1,2,10-decanetriol代表了开发针对hSOD1聚合的新ALS治疗的有希望的支架.