设计,合成和生物评估的抗冲流的伊马替尼布衍生物的设计,合成和生物评估

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 伊马替尼是慢性髓性白血病 (CML) 的关键一线治疗方法.
• 过度表达P-glycoprotein (P-gp) 经常会通过活跃地从细胞中抽出药物来引起意马替尼的耐药性.
• 制定克服P-gp介导流出的策略对于改善CML治疗结果至关重要.

研究的目的:

• 设计,合成和评估新型伊马替尼布衍生品,其中包括流出阻断器 (ERB) 碎片.
• 为了减少P-gp介导的流量,并恢复对抗性癌细胞的伊马替尼的疗效.
• 调查这些修饰化合物的结构-活性关系,涉及P-gp流量和激酶抑制.

主要方法:

• 用ERB片段合成了八种新的伊马替尼布衍生物.
• 在基分子对抗P-gp结构以预测流量抑制.
• 在BCR-ABL1+K562和耐药K562/DOX细胞系中的化合物的体外评估.
• 细胞积累测定和基于维拉帕米尔的排放责任评估.
• 确定IC50和LC50值,以评估功效和耐药性.

主要成果:

• 化合物8在敏感细胞中表现出与伊马替尼比拟的强度,并在耐药细胞中减少了排泄.
• 观察到化合物8的细胞内积累和保留得到改善.
• 化合物9在耐药细胞中显示出增强的功效,与更高的细胞内药物水平有关.
• 维拉帕米尔的测定表明,对化合物8和13的排放责任减少了.
• 化合物8显示出有利的治疗指数,表明毒性降低.

结论:

• 具有ERB片段的新型伊马替尼布衍生物可以有效地减轻P-gp介导的药物流量.
• 化合物8是克服CML中意马替尼抗性的有希望的候选物.
• 合理的药物设计针对排泄机制是增强癌症治疗的可行策略.