基于AlphaFold 3的MRGPRX2抗体的有效查和评估

科学领域:

• 药理学和药物发现
• 结构生物学 结构生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 与Mas相关的G蛋白结合受体X2 (MRGPRX2) 是巨细胞激活的关键媒介,涉及过敏性炎症性疾病.
• 现有的MRGPRX2小分子抗剂尚未提供,这突显了治疗缺口.
• 目前基于MRGPRX2抑制剂的基于结构的虚拟查受到抑制性构造中缺乏结晶结构的限制.

研究的目的:

• 使用AlphaFold 3来预测MRGPRX2蛋白质结构.
• 针对预测结构进行大型化合物库的虚拟选,以识别潜在的MRGPRX2对手.
• 验证已识别的化合物在抑制MRGPRX2-介导的细胞反应和在体内模型的皮炎的疗效.

主要方法:

• 使用AlphaFold 3生成MRGPRX2.2的新型3D结构.
• 使用施罗丁格软件从生物活性化合物库中对23 562种化合物进行虚拟选.
• 验证的顶级化合物在体外抑制Ca2+流入和巨细胞脱粒化,并在体内亚托皮炎模型中评估有效性. 细胞膜染色学 (CMC) 用于确认结合.

主要成果:

• 使用AlphaFold 3成功预测了MRGPRX2结构,促进了虚拟选.
• 鉴定并验证了HCH6-1作为MRGPRX2.2.的强大小分子对抗剂.
• 在MRGPRX2相关的亚托皮性皮炎的小鼠模型中,HCH6-1显示出显著的治疗效果,并通过CMC确认了与MRGPRX2的结合.

结论:

• AlphaFold 3 是用于蛋白质结构预测和随后用于药物发现的虚拟查的宝贵工具.
• 一种新的MRGPRX2抗剂HCH6-1已被发现,为MRGPRX2介导的过敏性炎症条件提供了潜在的治疗剂.
• 这项研究验证了一种新的策略,用于识别针对以前无法药物治疗的蛋白质结构的候选药物.