通过"体外"和"体内"的研究,crizotinib和trophifexor之间的相互作用

科学领域:

• 药理学和毒理学 药理学和毒理学
• 药物代谢和药理动力学
• 分析化学 分析化学

背景情况:

• 药物相互作用 (DDI) 在癌症治疗中很常见,特别是在多种药物治疗中.
• 克里佐替尼 (一种氨酸激酶抑制剂) 治疗非小细胞肺癌 (NSCLC).
• 特罗皮菲克索 (Farnesoid X受体激动剂) 用于代谢障碍,如NASH.

研究的目的:

• 开发和验证一种超高性能液体染色学-并联质谱法 (UPLC-MS/MS) 方法,用于量化克里佐替尼和其代谢物2-基托克里佐替尼.
• 调查热带素对crizotinib代谢和药理动学的影响.
• 阐明托里菲克索对克里佐尼布代谢的影响背后的机制.

主要方法:

• 开发了一种UPLC-MS/MS试验,用于同时量化血中crizotinib和2-Ketocrizotinib.
• 使用大鼠肝脏显微体 (RLM) 和人类肝脏显微体 (HLM) 评估了trophifexor对crizotinib代谢的影响.
• 在老鼠身上进行了*in vivo*的药理动力学研究,以评估crizotinib和trophifexor的联合作用.

主要成果:

• 该UPLC-MS/MS方法表现出极好的线性,选择性,准确性,精度,稳定性和恢复性.
• 在RLM (非竞争性/非竞争性) 和HLM (竞争性/非竞争性) 中,特罗皮菲克索抑制了crizotinib的代谢.
• 在大鼠中,热带显著增加了crizotinib的暴露 (AUC,Cmax) 并降低了其清除 (CLz/F),同时也降低了2-Ketocrizotinib的清除.

结论:

• 一种经过验证的UPLC-MS/MS方法可以准确量化crizotinib和2-Ketocrizotinib.
• 特罗皮菲克索显著改变了crizotinib的新陈代谢和药理动力学,增加了全身暴露.
• 在临床实践中,在与 tropifexor 联合使用时,监测 crizotinib 度至关重要.