溶性关酸环酶激活和刺激器功能的分子方面
Kimberly A Houghton1, William C Thomas2, Michael A Marletta1,2,3
1Department of Chemistry, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, United States.
一种新型刺激剂,CYR715,强烈激活Manduca sexta可溶性酸环酶 (sGC) 没有氧化 (NO). 结构分析和SAXS分析显示,CYR71515是该公司的产品.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 酶学 是一种酶学.
背景情况:
- 溶性酸环酶 (sGCs) 是对氧化 (NO) 中介的信号传递在心血管和肺系统中至关重要的血红蛋白.
- sGCs从瓜诺辛三酸盐 (GTP) 中催化循环瓜诺辛单酸盐 (cGMP) 的产生.
- 药物开发侧重于sGC刺激剂和激活剂,以增强催化功能.
研究的目的:
- 描述一种新的强效刺激剂,CYR715,用于Manduca sexta sGC.
- 阐明CYR715对sGC催化活性和结构的作用机制.
- 调查sGC形状变化和催化活性之间的关系.
主要方法:
- 生化分析测量sGC催化活性.
- 高分辨率冷电子显微镜 (cryo-EM) 用于结构确定.
- 小角度X射线散射 (SAXS) 分析形状变化.
主要成果:
- CYR715显著刺激了无NO的Manduca sexta sGC活动 (最大的45%).
- CYR715显著刺激了无NO的βC122S sGC变体 (74%的最大).
- 冷-EM结构显示,CYR715与YC-1和riociguat结合到相同的部位,与特定的残留物相互作用.
- 萨克斯数据表明,联体结合会诱导sGC扩展,但这种扩展与活性没有直接相关.
结论:
- CYR715是一种强大的Manduca sexta sGC刺激剂,即使没有NO,也有效.
- CYR715的结合模式为sGC激活机制提供了洞察力.
- 仅靠sGC的形状延伸并不能保证催化活性增加;有效的刺激剂可促进这种转化.
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