研究"黑暗"基因组:在塞浦路斯首次报告了帕廷顿综合征

科学领域:

• 遗传学和基因组学 遗传学和基因组学
• 神经发育障碍 神经发育障碍
• 人类分子遗传学

背景情况:

• 与X相关的智力障碍 (XLID) 是男性智力障碍的重要原因,其特点是遗传异质性.
• 尽管下一代测序 (NGS) 取得了进展,但许多XLID病例仍未在遗传上得到解决.
• 一个四代人的家庭呈现了综合征性XLID,可变智力障碍,焦点 dystonia 和.

研究的目的:

• 在一个具有复杂表型的多个受影响家庭中确定XLID的遗传原因.
• 调查在全外体测序 (WES) 和全基因组测序 (WGS) 数据中重新分析代表性不足的基因组区域的实用性.
• 为了确定一个新发现的变种的基因型-表型相关性.

主要方法:

• 最初的诊断评估包括细胞遗传和向遗传测试.
• 进行了全外基因组测序 (WES) 和短读全基因组测序 (WGS).
• 重新分析了测序数据,重点关注X染色体 (chrX) 覆盖较差的区域. 以表型驱动的工具 (Phenomizer) 被用来优先考虑候选基因.
• 使用桑格测序进行了变异验证和分离分析.

主要成果:

• 标准诊断和NGS分析没有产生诊断.
• 在chrX上手动检查覆盖范围较低的区域时,发现了一种复发性致病性ARX变体,NM_139058.3:c.441_464dup p.
• 在所有受影响的男性中确定了ARXdup24,并且在未受影响的母亲中确认了载体状态,与XLID表型分离,包括帕廷顿综合征.
• 这种变体以前与综合征性和非综合征性XLID有关.

结论:

• 发现了致病性ARXdup24变种,解决了该家族长期存在的诊断挑战.
• 这项研究确定了塞浦路斯首个报告的帕廷顿综合征家族,表明了明显的基因型-表型相关性.
• 在测序数据中重新评估代表性不足的基因组区域对于诊断像XLID这样的复杂遗传疾病至关重要.