单细胞转录组学揭示了一个多部位的细胞级联,它是老鼠Elahere诱导的眼睛毒性的基础

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 眼科医生 眼科 眼科
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 抗体-药物联合体 (ADC) 提供向癌症治疗,但可能导致剂量限制的眼部毒性.
• 埃拉赫雷 (mirvetuximab soravtansine) 是一种针对叶酸受体α (FRα) 的ADC,有效治疗卵巢癌,但与角质炎有关.
• 角膜上皮缺少FRα,因此需要对Elahere的眼睛毒性机制进行调查.

研究的目的:

• 为了确定Elahere诱导的眼睛毒性的细胞类型特定的分子机制.
• 阐明Elahere如何影响角膜细胞群和信号通路.

主要方法:

• 斯普拉格-道利大鼠每周接受静脉注射Elahere (20 mg/kg) 或载体,持续5周.
• 通过临床检查和组织病理学评估的眼部毒性.
• 角膜单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 分析了细胞群,基因表达和信号通路.

主要成果:

• 埃拉赫雷引起了显著的眼睛表面和角膜上皮损伤.
• 骨髓状免疫细胞被耗尽,在巨细胞中抑制了同居静态基因表达.
• 角膜原生细胞扩大 (~2.6倍的肢体干细胞),而分化细胞减少,表明分化阻塞.
• 内皮细胞表现出损伤和炎症;在内皮细胞和脑膜细胞中发现FRα,可能促进纤维化.
• 髓状细胞中的Fc受体基因表明一个耗尽机制.

结论:

• 埃拉希尔触发了涉及血管内皮细胞和免疫细胞的多隔间眼睛毒性.
• 毒性级联包括表皮分化的停止和 stromal 重塑.
• 这些发现为减轻与Elahere相关的眼部副作用提供了机械洞察力.