向PTPN2可以提高人类CAR T细胞的疗效,并提高老鼠异种移植模型中长期记忆的发展

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) T细胞在固体瘤中表现出有限的疗效,这是由于免疫抑制性瘤微环境.
• 蛋白氨酸酸酶N2 (PTPN2) 负面调节T细胞受体和细胞因子信号传递,促进T细胞耐受性.

研究的目的:

• 调查针对PTPN2的潜力,以增强对固体瘤的CAR T细胞功能.
• 用CRISPR-Cas9基因编辑或小分子抑制剂在抗路易斯Y (LeY) CAR T细胞中评估PTPN2抑制的疗效.

主要方法:

• 在人类抗雷卡T细胞中进行CRISPR-Cas9基因编辑或PTPN2抑制剂的使用.
• 在体外和体内对CAR T细胞扩张,激活,细胞毒性和瘤生长抑制的评估.
• 通过测序 (CITE-seq) 和流细胞计分析对转录组和表观体进行细胞索引.

主要成果:

• 向PTPN2增加了CAR和细胞因子信号传递,增强了anti-LeY CAR T细胞的增殖,激活和细胞毒性.
• 缺少PTPN2的CAR T细胞抑制了人类瘤和患者衍生的异种移植生长,延长了小鼠的存活时间.
• PTPN2 缺乏促进了干细胞记忆 (SCM) CAR T 细胞的生成和内积累,增强了 CAR T 细胞的整体持久性.

结论:

• 通过基因编辑或小分子抑制剂向PTPN2可以克服CAR T细胞的固体瘤挑战.
• 抑制PTPN2是一种有前途的策略,可以改善基于CAR T细胞的免疫疗法,用于固体瘤.