文库林调解了一个动态信号流,是心脏外流通道发展的基础,单细胞和空间转录组分析揭示了这一点

科学领域:

• 发展生物学 发展生物学
• 分子心脏病学分子心脏病学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 心脏外流通道 (OFT) 的发展需要心脏神经细胞 (CNCC) 和第二心脏场 (SHF) 细胞之间的复杂相互作用.
• 在OFT形态发生过程中,控制这些关键细胞-细胞通信的精确分子信号尚未完全理解.

研究的目的:

• 阐明素 (VCL) 的作用,一个焦点粘附适应蛋白,在指导OFT的发展.
• 使用神经峰特定的Vcl淘汰 (Vcl cKO) 鼠标模型,构建涉及CNCC指导的OFT开发中的信号传导途径的全面地图.

主要方法:

• 使用免疫组织化学验证Vcl cKO突变体中的OFT缺陷.
• 高分辨率的转录组和空间RNA-seq分析,绘制OFT中的CNCC分化轨迹和细胞-细胞相互作用动态.
• 基于人类多能干细胞 (hPSC) 的体外测试,以确定在CNCC分化中的VCL介导信号通路.

主要成果:

• Vcl cKO突变体表现出显著的OFT形,包括缺陷的门动脉,OFT隔离和半月膜增生,这些形是由受损的CNCC迁移和血管光滑肌 (VSMC) 血统差异化引起的.
• 高分辨率的转录学确定了依赖于VCL的p38和TGF-β信号通路,作为CNCC-VSMC差异化的关键调节者.
• 综合单细胞和空间转录组分析揭示了改变的OFT细胞信号和破坏的细胞-细胞外基质相互作用在Vcl cKO突变体中,影响OFT形态发生.

结论:

• 在OFT重塑中,CNCC和SHF细胞之间的动态信号是必不可少的.
• 由VCL介导的p38-TGF-β信号轴,对于VSMCCNCCs的VSMC谱系差异化至关重要.
• 通过细胞外基质,VCL通过细胞外基质调节CNCC和SHF衍生的细胞之间的及时相互作用,确保适当的OFT发育.