通过理性设计和代谢物分析来扩大机械互锁 (MIP) 的化学空间

科学领域:

• 化学生物学 化学生物学
• 超分子化学 超分子化学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 机械互锁 (MIP) 具有卓越的生物稳定性,为治疗应用提供了一个有前途的途径.
• 目前在可访问的化学空间和设计和合成MIP的实际方法上存在局限性,特别是对于传统的线性.

研究的目的:

• 开发一个强大的和广泛适用的策略,用于的机械互锁和稳定.
• 建立MIP建设的设计准则,并扩大其化学空间.
• 研究机械稳定的机械基础及其对降解的影响.

主要方法:

• 使用活性模板Cu-(I) 催化亚酸循环添加 (AT-CuAAC) 进行互锁.
• 系统地探索参数,包括氨基酸侧链,宏循环大小,长度和反应条件.
• 将该方法应用于更长的序列,如[Y]6-AngII,使用融合式和代式组装路径.

主要成果:

• 一个多样化的互锁短的图书馆被构建,与设计准则一起.
• 该AT-CuAAC策略已成功应用于更长的序列,证明了广泛的适用性.
• 互锁在生物流体中表现出异常稳定性,在血中保持>95%的完整性 (48小时),在全血中保持20% (24小时).
• 代谢物概况表明,机械键屏蔽至少8个连续的残留物从降解.

结论:

• 开发的AT-CuAAC方法为构建MIP提供了一个强大的和多功能方法.
• 这项工作提供了对酸酶机械稳定机制的关键见解.
• 这些发现扩大了设计高度稳定的治疗方法的可用工具.