修改为尿素的多 (l-lysine) 载体具有多个结相互作用,可用于安全和强大的mRNA疫苗治疗
Jiangai Long1, Sheng Ma2, Renming Wan1
1State Key Laboratory of Polymer Science and Technology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun 130022, China; School of Applied Chemistry and Engineering, University of Science and Technology of China, Hefei 230026, China.
概括
新的氨酸改性多-1-氨酸 (PLL-T) 载体通过利用协同结增强信使RNA (mRNA) 传递,提高稳定性和转染效率,同时降低先进mRNA疗法的细胞毒性.
科学领域:
- 生物材料科学 生物材料科学
- 聚合物化学 聚合物化学
- 基因传递 基因传递
背景情况:
- 阴离子聚合物是有前途的mRNA载体,但在稳定性和细胞毒性方面存在局限性.
- 现有的载体通常在有效的mRNA封装和生理稳定性方面扎.
研究的目的:
- 开发用于增强mRNA传递的新型硫尿素改性聚烯氨酸 (PLL-T) 载体.
- 研究结在mRNA-载体相互作用中的作用及其对性能的影响.
- 在体外和体内评估PLL-T载体的疗效和安全性,包括它们对mRNA癌症疫苗的潜力.
主要方法:
- 用可离子化和疏水性异硫酸酸盐对聚 (l-氨酸) 的结合性侧链修饰,以形成氨酸链接.
- 对PLL-T变体的mRNA封装,体稳定性和转染效率的表征.
- 使用HEK293T和RAW264.7细胞进行体外研究,以与母聚合物和商业标准进行比较.
- 在体内研究包括肌内传染,炎症评估和mRNA癌症疫苗在瘤模型 (TC-1和B16-OVA) 的疗效评估.
主要成果:
- 优化的PLL-1A1B(T) 变体的传染效率比母PLL高出1万倍,并且表现优于Lipofectamine MessengerMAX.
- 携带PLL-T的携带者表现出优异的mRNA封装 (91%与胺类型相比42%),增强的存储稳定性,并增加了50倍以上的肌内传染.
- 与胺相关的类似物相比,PLL-T载体体体内炎症最小.
- 对于mRNA癌症疫苗来说,PLL-1A1B(T) 激活了强大的CD8+T细胞介导的抗瘤免疫力,具有显著的瘤抑制率 (77%和90%).
结论:
- 由结合驱动的载体工程是调整核酸-载体相互作用的通用策略.
- 尿素改性聚氨酸-氨酸 (PLL-T) 载体为mRNA疗法,包括癌症疫苗提供了强大而安全的平台.
- 开发的PLL-T系统显著提高了mRNA递送效率和治疗结果,同时减轻了安全问题.
