混合溶剂分子动力学模拟揭示了PCSK9 C-终端域中的可用于药物的体口袋
Sutanu Mukhopadhyay1, Suman Chakrabarty1
1Department of Chemical and Biological Sciences, S. N. Bose National Centre for Basic Sciences, Salt Lake, JD Block, Sector 3, Bidhannagar, Kolkata, West Bengal 700106, India.
研究人员使用分子模拟在蛋白转化酶亚提利辛/素9型 (PCSK9) 中发现了一个新的可药性全位. 这一发现为开发治疗高胆固醇 (高胆固醇血症) 的疗法提供了新的策略.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 计算化学的计算化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 蛋白转化酶亚素/素9型 (PCSK9) 对于调节胆固醇水平至关重要.
- 现有的PCSK9-LDLR结合部位是浅的,这给小分子抑制剂设计带来了挑战.
- 向全位提供了一个有希望的药物开发替代方案.
研究的目的:
- 在PCSK9.9中识别新药可用部位.
- 了解PCSK9.9中全调节的机制.
- 为设计下一代PCSK9抑制剂用于高胆固醇血症提供基础.
主要方法:
- 采用六种不同的探针进行混合溶剂分子动力学 (MSMD) 模拟.
- 利用基于网络的相关性分析来绘制通信路径.
- 研究了盐桥的破坏 (例如,R580-E612),以促进口袋的打开.
主要成果:
- 在PCSK9 C-终端域 (CTD) 中发现了一种新型的密码性全囊,距离LDLR结合部位约60 Å.
- 在所有模拟条件下观察到口袋打开,与盐桥中断有关.
- 透露了通过关键残留物 (H574,V610) 将CTD口袋连接到LDLR结合接口的通信通道.
结论:
- 在PCSK9.9中发现了一个以前未被识别的可用药物的全位.
- 提供了对PCSK9.9的远程全调节的机制性见解.
- 建立了开发新型PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症的基础.
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