预测的分子随后进行实验验证,以保护人类神经元免受氧化应激诱导的细胞毒性

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 阿尔茨海默氏症 (AD) 是一个主要的全球健康挑战,没有有效的治疗方法.
• 神经缩因子-α1 (NF-α1) /碳氧酶E (CPE) 之前在AD模型中表现出神经保护作用.
• CPE与5-HT1E受体 (HTR1E) 上的特定药相互作用,激活ERK-BCL2通路,保护神经元.

研究的目的:

• 通过向HTR1E药,发现模仿CPE神经保护活性的新型小分子.
• 优化化合物以提高结合亲和力和神经保护功效.

主要方法:

• 在晶体中对600万个小分子进行虚拟选,以对抗HTR1E药.
• 对已识别的化合物进行HTR1E结合和神经保护作用的实验验证.
• 一种化合物 (Z124) 的基于结构的R组优化,随后是新衍生物的合成和测试.

主要成果:

• 虚拟查确定了Z124,它与HTR1E结合,并显示神经保护,尽管不如CPE强.
• 优化化合物 (R9,R10) 与CPE相比,对HTR1E具有显著更高的结合亲和力 (nM范围).
• 这些新型化合物在细胞系和初级神经元中表现出对氧化应激的神经保护活性,激活ERK-BCL2通路.

结论:

• 与CPE相比,已经开发出针对HTR1E受体的新型小分子,具有较高的结合亲和力和神经保护功效.
• 这些化合物激活ERK-BCL2信号通路,为神经退行性疾病提供了有前途的治疗策略.
• 化合物R9和R10是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的进一步药物开发的优秀候选者.