高协作性的结构知情设计 PROTAC 通过点击化学和增强采样模拟来准SARS-CoV-2 RdRp
Kiran Shehzadi1, Yue Ran1, Iqra Kalsoom1
1School of Chemistry and Chemical Engineering, Beijing Institute of Technology, Beijing 10081, China.
Journal of medicinal chemistry
|November 5, 2025
概括
我们设计了新的蛋白质分解向化马体 (PROTACs),以降解SARS-CoV-2的RNA依赖RNA聚合酶 (RdRp). 通过稳定三元复合体和增强蛋白质降解,PROTAC 10显示出强大的抗病毒活性.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 病毒学 病毒学
背景情况:
- 使用向蛋白质降解的向蛋白质降解 (PROTACs) 显示了抗病毒疗法的潜力.
- 低效的三元复合形成是开发有效的PROTAC的一个关键挑战.
研究的目的:
- 为抗病毒疗法设计针对SARS-CoV-2RNA依赖RNA聚合酶 (RdRp) 的新型PROTAC.
- 优化PROTACs以增强三元复合体的形成和病毒蛋白质降解.
主要方法:
- 在600个PROTAC候选人的新设计和选中.
- 利用重新设计的抗病毒支架和优化E3酶连接体.
- 通过模块化点击化学 (CuAAC) 和分子动力学模拟进行合成.
主要成果:
- 鉴定了PROTAC 10,一种molnupiravir-CRBN结合物,具有高亲和度结合 (Kd = 1.09 nM) 和正合作性 (α = 45.9).
- 在受感染细胞中,有效的CRBN介导的RdRp降解 (DC50=1.97μM) 和强大的抗病毒活性 (IC50=3.12μM).
- 工程链接器增强了三元复合体稳定性 (ΔGTER = -247 kcal/mol) 和合作性.
结论:
- PROTAC 10代表了一种有前途的抗病毒药物,针对SARS-CoV-2 RdRp.
- 理性链接器优化是设计有效的抗病毒PROTAC的一种可行的策略.
- 这一框架使得选择性病毒蛋白降解能够用于治疗开发.
