通过基于SPR的高通量查发现小分子CHI3L1抑制剂
Longfei Zhang1, Hossam Hammouda Nada Hammouda1, Moustafa T Gabr1
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|November 5, 2025
概括
研究人员开发了一种高通量选方法,以发现与癌症相关的蛋白质 - - 基因酶-3样1 (CHI3L1) 的小分子抑制剂. 他们发现了有效的CHI3L1结合剂,可降低质母细胞细胞活力并抑制STAT3酸化.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 在瘤学瘤学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 基因酶-3样1 (CHI3L1) 是一种与癌症发展和免疫逃避相关的蛋白质.
- 癌症患者中CHI3L1的高水平表明其作为治疗点的潜力.
- 小分子CHI3L1抑制剂的有限可用性需要新的查方法.
研究的目的:
- 为CHI3L1抑制剂建立基于表面等离子体共振 (SPR) 的高通量选平台.
- 识别和验证抑制CHI3L1活动和功能的小分子.
- 在质母细胞瘤 (GBM) 模型中评估已识别的化合物的疗效.
主要方法:
- 高通量选使用SPR从化学库中识别CHI3L1结合剂.
- 生物化学测定 (AlphaLISA) 来确认CHI3L1-甲蛋白-3相互作用的破坏.
- 分子对接和动力学模拟来分析化合物结合.
- 用3D GBM球形模型进行功能测试,以评估化合物的疗效.
主要成果:
- 确定了七个初始命中,其中化合物1-4和1-7被验证为CHI3L1结合剂.
- 这两种化合物都破坏了CHI3L1-胆氨基-3的相互作用,并与CHI3L1口袋结合.
- 化合物1-7显著降低了GBM球体活力,并抑制了STAT3酸化,表现优于其他测试化合物.
结论:
- SPR是用于CHI3L1抑制剂初级查的经过验证的平台.
- 识别的小分子在相关的GBM模型中表现出功能活性.
- 这些发现支持开发用于癌症治疗的CHI3L1抑制剂.
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