用RF扩散进行原子精确的新型抗体设计
Nathaniel R Bennett1,2,3, Joseph L Watson4,5, Robert J Ragotte6,7
1Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA, USA.
Nature
|November 5, 2025
概括
研究人员开发了一种新的计算方法来设计针对特定表位的新型抗体. 这一突破使高特异性抗体可变重链 (VHHs) 和单链可变片段 (scFvs) 的新生成成为可能.
科学领域:
- 计算式蛋白质设计
- 抗体工程
- 结构生物学
背景情况:
- 目前的抗体发现依赖于免疫和查等实验方法,
- 在计算上设计新的表位特异性抗体仍然是现代医学的一个重大挑战.
研究的目的:
- 建立具有原子级特异性的抗体的新设计的计算框架.
- 证明新型抗体可变重链 (VHHs) 和单链可变片段 (scFvs) 的生成和实验验证.
主要方法:
- 使用微调的射频扩散网络进行计算蛋白质设计.
- 使用酵母显示选用于设计抗体的实验选择.
- 应用冷电子显微镜和高分辨率结构分析进行验证.
- 包含OrthoRep用于精选的结合剂的亲和成熟.
主要成果:
- 成功生成了VHHs和scFvs以原子精度针对用户指定的表位.
- 电子冷显微镜证实了设计的抗体对抗流感血素和Clostridium difficile毒素B (TcdB) 的结合作用.
- 高分辨率结构验证了设计的互补性确定区域 (CDR) 的原子精度.
- 在保持表位选择性的情况下,亲和成熟产生了单位纳米分子结合剂.
结论:
- 这项研究为抗体的新计算设计,查和表征提供了强有力的框架.
- 这种方法在抗体结构和表位向方面实现了原子级精度.
- 该方法在抗体工程和治疗开发领域取得了重大进展.
