从土壤到生物制造:在非模型细菌中进行系统驱动的代谢途径重新连接,用于克级抗生素生产
Tingfeng Cheng1, Suihao Yan2, Min Xu3
1State Key Laboratory of Engineering Biology for Low-Carbon Manufacturing, Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, Tianjin, 300308, PR China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100049, PR China; National Center of Technology Innovation for Synthetic Biology, Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, Tianjin, 300308, PR China.
研究人员使用Erwinia persicina的系统驱动代谢工程显著提高了抗生素andrimid的生产. 这一进步克服了以前的生产限制,为这种重要的抗微生物化合物的大规模制造铺平了道路.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 代谢工程是代谢工程.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 微生物天然产品 (NP) 是新药的重要来源.
- 安德里米德是一种针对细菌乙-甲氧化酶的抗生素,对抗抗微生物耐药性有希望.
- 目前安德里米德的低水平生产阻碍了其发展.
研究的目的:
- 为了提高安德里米德的产量,从毫克到克的水平.
- 为了设计一种非模型细菌,Erwinia persicina BST187,用于高水平的andrimid生产.
- 为复杂的生物活性NP建立一个可扩展的生物制造平台.
主要方法:
- 采用了一个整合性的多学科方法.
- 使用CRISPR/Cas9基因编辑来重编程代谢途径.
- 优化碳源吸收,前体生物合成和辅因子供应.
- 微调了安德里米德生物合成基因的转录.
- 在5L生物反应器中进行了发酵优化.
主要成果:
- 实现了安德里米德产量的628倍增长,达到1099.42 mg/L.
- 获得了15.3mg/L/h的生产率.
- 产生了一种最佳的生产菌株,G17,它没有等离子体和诱导剂.
- 证明了一个非模型细菌的全基因组工程.
结论:
- 成功设计了Erwinia persicina,用于高水平和低成本的生产.
- 开发的菌株和方法为生物制造复杂的NP提供了蓝图.
- 这项工作解决了微生物天然产品药物开发中低产量的挑战.
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