强大的预先组织的皮拉佐利丁环林D抑制剂在小鼠胰腺炎疾病模型中预防线粒体和器官损伤
Muhammad Awais1, Christopher M Woodley2, Liqun Guo2
1Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine, Liverpool Pancreatitis Research Group, University of Liverpool, Liverpool L69 7BE, U.K.
Journal of medicinal chemistry
|November 10, 2025
概括
新的pyrazolidine环菲林D抑制剂显示加强结合和活性治疗急性胰腺炎. 这些化合物有效地抑制线粒体透性过渡孔口的开放,并在临床前模型中减少细胞亡.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 环林D抑制剂向线粒体透性过渡孔 (MPTP),这是急性和慢性疾病的关键因素.
- 急性胰腺炎是一种MPTP开放导致疾病进展和细胞死亡的情况.
研究的目的:
- 开发具有改善结合亲和力和普异粒酶抑制 (PPIase) 活性的新型环林D抑制剂.
- 评估这些抑制剂在预防MPTP开放和细胞亡方面的疗效,特别是在急性胰腺炎的背景下.
主要方法:
- 基于pyrrolidine的cyclophilin D抑制剂的化学修饰,通过用代替碳,以形成pyrazolidines.
- 使用生物化学分析评估结合亲和力和PPIase活性.
- 使用X射线晶体学和NMR光谱学进行结构阐明.
- 在体外评估MPTP抑制和保护毒素诱导的细胞亡.
- 在急性胰腺炎的小鼠模型中进行体内测试 (CER-AP模型).
主要成果:
- 与原始化合物相比,新型皮拉佐利丁抑制剂在结合亲和力上呈现了>40倍的增强,PPIase活性增加了>200倍.
- X射线结晶学和核磁共振证实了pyrazolidine头组中cis-amide几何学在S1'结合口袋中 anchoring的重要性.
- 皮拉索利丁在试验室中显示出强大的MPTP开放抑制和胰腺细胞死亡的预防.
- 化合物18f在CER-AP小鼠模型中显著改善了急性胰腺炎生物标志物.
结论:
- 在pyrrolidine头组中用取代碳导致显著增强的环素D抑制剂特性.
- 具有预先组织的cis-amide几何特征的pyrazolidine系列提供强大的MPTP开放抑制和保护细胞死亡.
- 这些发现突显了基于皮拉佐利丁的循环林D抑制剂在治疗急性胰腺炎方面的治疗潜力.
