对基于人体的机电模型和模拟的可用性进行定量评估,以取代Langendorff在临床前环境中的隔离子心脏实验

科学领域:

• 心血管药理学心血管药理学
• 计算毒理学计算毒理学
• 药物安全性评估 药物安全性评估

背景情况:

• 目前用于评估药物诱导心脏毒性的临床前方法,包括内效应和QTc延长,往往是有缺陷的,昂贵的,并且难以应用于人类生理学.
• ex vivo 子 Langendorff 隔离心脏实验提供了洞察力,但面临成本,复杂性和人类相关性方面的挑战.
• 人类机械在模型已经证明成功预测电生理学和无otropic 药物效应.

研究的目的:

• 评估替换心脏收缩性评估的Langendorff实验以以人为基础的室内电机模型和模拟的可行性.
• 评估in silico模型对37种不同化合物的心脏毒性预测的准确性.

主要方法:

• 开发和应用基于人体的腹腔电机模型来模拟药物对心脏收缩能力的影响.
• 使用离子通道数据 (I_Kr,I_CaL,I_Na,I_to) 并结合额外的目标,如hNCX1和晚期hNaV1.5电流.
• 通过模拟166个人类心室细胞模型的种群,包括患者的变异性.

主要成果:

• 使用四个关键离子通道输入实现了86%的定性协议,在考虑hNCX1和晚期hNaV1.5电流时改进到95%.
• 观察到73%的定量一致性,差异主要是由于不完整的剂量反应数据.
• 患者可变性模拟突出显示,在更高的药物度下,患者之间的多样性越来越大.

结论:

• 在 silico 新的方法方法提供药物心脏毒性的准确预测.
• 这项研究支持改进,减少和替换ex vivo子实验以验证的in silico模型.
• 基于人体的电机模型为药物安全性评估提供了更相关和更有效的方法.