对生物异构体替代品的数据驱动评估及其对非目标活动概况的影响
Palle S Helmke1, Julia Kandler1, Sara Ilie1
1University of Vienna, Department of Pharmaceutical Sciences Vienna Austria gerhard.f.ecker@univie.ac.at.
生物异构体替代剂显著改变药物的效力,以为胺的变化降低了CHMR2的活性,而为兰在ADORA2A增加了活性. 这种系统分析有助于优化候选药物,通过预测功效转移和选择性来优化药物候选物.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算化学计算化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 生物异构性对于调节药物特性至关重要,通过替换具有相似物理化学特征的化学组来调节药物特性.
- 对生物异构体替代物对药物的效力和选择性影响的系统评估对于优化至关重要.
- 现有的方法缺乏统一的框架来分析跨多个目标的功率转移.
研究的目的:
- 开发和验证一个KNIME工作流程,用于系统地分析生物异构体替代的功效 (pChEMBL) 转移.
- 量化特定的生物异构替代品对各种非目标药物活性的影响.
- 评估生物异构体修饰的选择性概况,以改进药物设计.
主要方法:
- 开发了两种KNIME工作流程,以提取和分析与文献策划的生物异构体交换的化合物对.
- 从ChEMBL数据库中获取了88个目标之外的pChEMBL值.
- 实施的质量指标 (文档一致性比,测试环境一致性比) 用于数据验证.
- 在特定受体 (CHMR2,ADORA2A,ADORA1) 上分析了以为胺和为兰替代物的功效转移.
主要成果:
- 在CHMR2中以乙烯基胺替代以乙烯基胺替代,pChEMBL平均下降1.26 (p < 0.01).
- 在ADORA2A中用基替代基导致pChEMBL平均增加0.58 (p < 0.01).
- 在ADORA2A和ADORA1对66个化合物对的分析显示,在ADORA2A选择性强度增加 (+0.14±0.52在ADORA1的变化),表明潜在的非目标效应.
结论:
- 开发的KNIME框架允许以数据为导向,系统地评估生物异构剂替代品对效力和选择性的影响.
- 这种方法有助于优先考虑替代品,以最大限度地降低目标之外的风险,并优化候选药物.
- 工作流程提供可重复的,综合分析生物生成,活动映射和统计评估,可适应各种化合物系列和目标.
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