新型泛TEAD和亚型选择性抑制剂的表型命中识别和优化
Timo Heinrich1, Alessia Gambardella1, Daniel Schwarz1
1Merck Healthcare KGaA, Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt, Germany.
Journal of medicinal chemistry
|November 10, 2025
概括
研究人员发现了新型的5-azaindole和pyrrolo-pyridinone化合物,可以抑制YAP-TEAD转录. 这些抑制剂在肺癌模型中显示出抗瘤活性,并具有组合治疗的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 在各种癌症中,YAP-TEAD转录活性至关重要.
- 针对YAP-TEAD是一种有前途的癌症治疗策略.
研究的目的:
- 识别和优化YAP-TEAD依赖转录的新型小分子抑制剂.
- 在肺癌模型中评估这些抑制剂的体内疗效.
主要方法:
- 基于TEAD-reporter的细胞查,以识别最初的结果.
- 结构-活性关系研究和化合物的优化.
- 使用肺癌异种移植模型的体内研究,包括与索托拉西布的联合治疗.
主要成果:
- 一种5-azaindol被确定并优化为强大的泛TEAD和TEAD选择性抑制剂.
- 皮洛洛-皮里迪农衍生物显示出改善的物理化学和药物动力学特性.
- 这两种化合物类别都在肺癌异种移植中表现出单一治疗性抗瘤活性.
- 当与KRASG12C抑制剂相结合时观察到协同作用的抗瘤作用.
结论:
- 开发了针对YAP-TEAD转录的新型小分子.
- 这些抑制剂显示出作为单一疗法或肺癌联合治疗的显著潜力.
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