高折-MeD:罗塞塔蒸模型,以加速循环的结构预测,使用骨干N-甲基化和D-氨基酸
Zhigang Cao1, Sen Cao2, Linghong Wang1
1College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, 310014, People's Republic of China.
Journal of cheminformatics
|November 11, 2025
概括
高折叠-MeD使用深度学习加速循环结构预测. 这种新的框架显著加速了含有骨干N-甲基化氨基酸和D-氨基酸的治疗药物的设计.
科学领域:
- 计算生物学和化学信息学
- 药物发现和设计 药物发现和设计
- 结构生物信息学 结构生物信息学
背景情况:
- 具有骨干N-甲基化氨基酸 (BNMeAAs) 和D-氨基酸 (D-AAs) 的循环因其增强的稳定性和膜透性而显示出治疗前景.
- 目前的结构预测方法,如罗塞塔simple_cycpep_predict (SCP),是计算密集且耗时的.
- 这些改性循环的有限晶体结构阻碍了数据驱动预测模型的开发.
研究的目的:
- 开发一个快速准确的深度学习框架,HighFold-MeD,用于预测含有BNMeAAs和D-AAs的循环的结构.
- 克服现有方法的计算局限性,解决结构数据的稀缺性.
- 为加速新型循环疗法药物设计过程.
主要方法:
- 一个深度学习框架,HighFold-MeD,是通过微调AlphaFold模型来开发的.
- 使用Rosetta SCP生成了一个循环结构的数据集,并进行了广泛的形状采样和能量评估.
- 该AlphaFold模型被调整为包括56个BNMeAA和D-AAA,结合相对位置循环矩阵的循环和一个力场,以最小化碰撞.
主要成果:
- 在采样数据集上,HighFold-MeD实现了与罗塞塔SCP相当的预测准确度.
- 与罗塞塔SCP相比,框架显示结构预测速度的50倍加速.
- 罗塞塔SCP的关键参数 (nstruct=500,cyclic_peptide:genkic_closure_attempts=1000) 被用来提炼知识.
结论:
- 高折-MeD提供了一个计算效率高,准确的方法来预测复杂的循环结构.
- 开发的框架大大加快了基于结构的设计和开发循环疗法.
- 这种方法可以进行大规模的选和设计,用于治疗应用的结合BNMeAAs和D-AAs的循环.
