基于化物HDAC6向蛋白质降解剂的设计,合成和抗炎活性评估
Simin Sun1,2, Kairui Yue1, Enqiang Liu1
1Key Laboratory of Marine Drugs, Chinese Ministry of Education, School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao 266071, China.
Journal of medicinal chemistry
|November 11, 2025
概括
研究人员开发了基于化物的新型HDAC6降解剂,包括化合物22f,用于治疗炎症性疾病. 这些分子有效降解HDAC6,减少炎症,并显示出炎症性肠病治疗的前景.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子药理学分子药理学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 基斯脱乙酶6 (HDAC6) 是炎症信号通路的关键调节者.
- 准HDAC6为炎症条件提供了一个有前途的治疗策略.
- 之前的工作确立了基于化的HDAC6抑制剂,具有良好的药理动力学.
研究的目的:
- 设计和合成基于化的新型HDAC6降解剂.
- 评估这些降解剂在抑制炎症信号传递方面的有效性.
- 在大肠炎的临床前模型中评估HDAC6降解剂的治疗潜力.
主要方法:
- 基于化的HDAC6降解剂的合理设计和合成.
- 生物化学分析以确定HDAC6降解强度 (DC50) 和选择性.
- 对NLRP3炎症酶和NF-κB信号通路的抑制试验.
- 在体内研究使用DSS诱导的小鼠结肠炎模型.
主要成果:
- 化合物22f通过无素-蛋白酶体通路 (DC50 = 13.4 nM) 强有力地和选择性地降解了HDAC6.
- 22f抑制了NLRP3炎症酶组合/激活和NF-κB信号传递.
- 在小鼠大肠炎模型中,22f治疗显著降低了疾病严重程度和组织损伤.
结论:
- 基于化物的HDAC6降解剂代表了一流的方法,同时准HDAC6的催化和结合领域.
- 化合物22f通过抑制关键信号通路,显示出强大的抗炎作用.
- HDAC6 PROTAC分子对炎症性肠病具有显著的治疗潜力.
