CD33表位组编辑解锁UM171扩展带血移植用于AML免疫疗法

科学领域:

• 血液学 血液学 血液学
• 基因编辑 基因编辑
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 针对急性髓性白血病 (AML) 的免疫疗法面临挑战,原因是健康和癌细胞共享抗原表达,导致毒性.
• 向CD33是一种常见的策略,但其表达在白血病爆发和健康的造血干细胞和原生细胞 (HSPCs) 上都会导致显著的向毒性.

研究的目的:

• 开发一种临床上可扩展的方法,用于工程带血 (CB) HSPC植入物抵抗CD33导向疗法.
• 为了精确地扰乱CD33 P67表位,这对于gemtuzumab的ozogamicin (GO) 结合至关重要,而不会消除CD33的表达.

主要方法:

• 利用UM171介导的扩展结合腺基编辑 (ABE) 来设计CB HSPCs.
• 干扰了CD33的P67表位,特别是针对氨酸21,这对GO结合至关重要.
• 评估了编辑效率,对HSPC扩展的影响,多系植入,以及异种植入模型中的治疗疗效.

主要成果:

• 在多个捐赠者的CB HSPC中高效精确的P67表位编辑,以原始子集丰富,对扩张的影响最小.
• 编辑的HSPCs保持了多血统移植,T细胞产量,以及体内髓状细胞的持久性.
• 工程细胞被保护免受GO毒性,而CD33+AML细胞被消除,显示出瘤活性和减少骨髓毒性.
• 超深度测序证实了最小的目标外编辑.

结论:

• CD33 P67表位基导基编辑是一种精确且可扩展的策略,用于生成免疫疗法兼容的CB移植.
• 这种方法可以通过减少目标毒性来安全地将GO整合到AML移植后护理中.
• 开发的方法有望提高AML免疫治疗的安全性和有效性.