BMP9淘汰会损害肺血管肌肉化,并赋予异常的他莫西芬敏感性

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 肺高血压研究 肺高血压研究
• 基因功能研究 基因功能研究

背景情况:

• 有害的GDF2基因突变 (编码为BMP9) 会导致肺动脉高血压 (PAH) 和遗传性出血性远程连接.
• 矛盾的是,BMP9淘汰赛小鼠对PAH诱导刺激的反应减弱.
• 该研究调查了这种矛盾背后的原因:BMP9淘汰的病理,生理或遗传后果.

研究的目的:

• 阐明BMP9在肺血管重塑中的作用.
• 在小鼠模型中研究BMP9损失及其与他莫西芬的相互作用的影响.
• 为了确定参与BMP9相关的血管病理的新基因.

主要方法:

• 产生和分析BMP9生殖系淘汰 (Gdf2-/-) 和双淘汰 (BMP9 KO/BMP10 cKO) 的小鼠.
• 用RNA测序分析小鼠肺组织.
• 与人类PAHRNA-seq数据集的比较.

主要成果:

• BMP9淘汰赛小鼠表现出肺血管光滑肌细胞覆盖率降低.
• RNA-seq确定了BMP9 KO小鼠中的COLQ和ITGA6作为差异调节的基因,也在人类PAH中观察到.
• 用tamoxifen治疗的BMP9KO小鼠在双淘汰赛小鼠中出现了严重的病理变化,包括心血管和脊髓.

结论:

• 由于基底光滑肌肉细胞减少,BMP9损失,而不是BMP10损失,是轻度肺血管重塑的主要驱动因素.
• BMP9淘汰赛小鼠对他莫西芬敏感,模仿严重的病理.
• 在BMP9 KO小鼠研究中,必须考虑BMP途径和他莫西芬之间的相互作用,特别是关于心血管和肺部疾病模型.