大规模的元分析和精确功能分析确定了FANCM区域,其中PTV给ER阴性和三阴性乳腺癌带来了不同的风险
Amandine Billaud1, Gisella Figlioli2, Clémence Mooser3
1Genome Diagnostics Program, IFOM ETS - the AIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; Unité de Génomique Fonctionnelle, Institut de Cancérologie de l'Ouest Nantes-Angers, Angers, France; Univ Angers, Nantes Université, Inserm, CNRS, CRCI2NA, SFR ICAT, Angers, France.
Breast (Edinburgh, Scotland)
|November 12, 2025
概括
生殖系FANCM蛋白质截断变体 (PTVs) 赋予不同的乳腺癌风险. 在670位的上游变种,特别是p.Arg658,增加了ER阴性和三阴性乳腺癌的风险.
科学领域:
- 遗传学 是一个遗传学.
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 乳腺癌基因中的生殖蛋白切割变体 (PTV) 已得到充分研究.
- 尚不清楚FANCM PTVs对乳腺癌风险的具体影响,特别是对于ER阴性和三阴性乳腺癌等亚型,仍然不清楚.
- 以前的发现表明,与N端和C端FANCM PTV相关的差异性风险.
研究的目的:
- 调查FANCM PTVs与乳腺癌风险之间的关联,包括特定的亚型.
- 确定不同FANCM区域和特定变异的功能意义.
- 为改善FANCM PTV载体的遗传咨询提供数据.
主要方法:
- 七项研究的元分析,包括144,681例乳腺癌病例和123,632例对照.
- 使用单个变体和负担分析,对FANCM PTV与整体和亚型特定乳腺癌风险的关联测试.
- 基于CRISPR-Cas9的功能测试,以评估FANCM PTVs对细胞健康的影响,并确定重要的功能区域.
主要成果:
- 除了C端变异p.Gln1701和p.Gly1906Alafs12外,FANCM PTV与ER阴性 (OR=1.41) 和三阴性 (TN) 乳腺癌 (OR=1.64) 的风险增加有关.
- 氨基酸位置670上游的PTV,包括p.Arg658,与TN乳腺癌的中等风险有关.
- 携带p.Arg658的携带者对ER阴性 (OR=2.08) 和TN (OR=3.26) 乳腺癌的风险中等,而携带p.Gln1701和p.Gly1906Alafs12的携带者没有增加风险.
结论:
- FANCM的N端区域,在p.Tyr725的上游,为乳腺癌风险提供了必要的功能.
- 特定的FANCM PTV,特别是670位的上游PTV,增加了ER阴性和TN乳腺癌的风险.
- 这些发现可以为FANCM PTV携带者提供遗传咨询,尽管需要进一步研究才能准确估计风险.
