改进GRPR向化剂用于放射性无线电应用:从化剂修饰和α-甲基-L托替代的见解
Karim Obeid1, Ekaterina Bezverkhniaia1, Vladimir Tolmachev2
1Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, 75183, Uppsala, Sweden.
EJNMMI radiopharmacy and chemistry
|November 13, 2025
概括
新的素释放受体 (GRPR) 向放射性,[177Lu]Lu-PKB2和[177Lu]Lu-PKB3,在向放射性核素治疗中显示出增强的代谢稳定性和瘤吸收.
科学领域:
- 核医学是一种核医学.
- 放射性药物化学 放射性药物化学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 胃释放受体 (GRPR) 向是前列腺癌和乳腺癌放射性核酸治疗的有希望的策略.
- 目前的GRPR向酸面临代谢稳定性的挑战,由于血液的快速降解和减少瘤积累,限制了它们的临床有效性.
- 之前的工作确定了GRPR向的AU-RM26-M2,显示了GRPR表达异种移植的潜力.
研究的目的:
- 为了增强GRPR向蛋白AU-RM26-M2.2的代谢稳定性和向能力.
- 为了研究将α-甲基-L-酸盐 (MetTrp) 纳入第8位对类药理物的影响.
- 为了评估177 (Lu-177) 标签的化剂选择 (DOTAGA与DOTA) 的影响.
主要方法:
- 两个新的设计和合成:PKB2 (DOTAGA-PEG2-Pip-[MetTrp8, Sar11]RM26) 和PKB3 (DOTA-PEG2-Pip-[MetTrp8, Sar11]RM26). 这两种新的设计和合成包括:PKB2 (DOTAGA-PEG2-Pip-[MetTrp8, Sar11]RM26) 和PKB3 (DOTA-PEG2-Pip-[MetTrp8, Sar11]RM26).
- 准备一个比较的DOTA-模拟物,PKB1 (DOTA-PEG2-Pip-[Sar11]RM26).
- 用Lu-177对PKB1,PKB2和PKB3进行标记,然后进行体外表征 (结合亲和力,特异性,内化) 和PC-3异种移植中的体内评估 (代谢稳定性,生物分布).
主要成果:
- 对于[177Lu]Lu-PKB1,[177Lu]Lu-PKB2和[177Lu]Lu-PKB3.]的放射性化学产量 (>97%) 和纯度 (>93%) 达到了很高的水平.
- [177Lu]Lu-PKB1,[177Lu]Lu-PKB2和[177Lu]Lu-PKB3在PC-3细胞中表现出亚纳米系亲和力和对GRPR的高特异性,内部化缓慢.
- 包含MetTrp8的放射性体在体内表现出对酶的显著代谢稳定性.
- 在PC-3异种移植中,[177Lu]Lu-PKB2和[177Lu]Lu-PKB3表现出快速的背景清除,高GRPR介导的瘤吸收在注射后2小时 (超过脏吸收),持续的瘤保留在注射后24小时.
结论:
- 成功开发了两个代谢稳定的GRPR向放射性,[177Lu]Lu-PKB2和[177Lu]Lu-PKB3.
- 这些新型放射性具有针对GRPR表达癌症的向放射性核素治疗的巨大潜力.
- MetTrp8修饰和化剂选择影响了GRPR向的药理动力学和向性质.
