1,2,3-Triazole修饰的索拉菲尼布衍生物诱导DNA损伤,亡和PI3K/AKT途径抑制在肝细胞癌:设计,合成和评估
Longfei Mao1, Junfei Wu1, Yimian Wang1
1College of Basic Medicine and Forensic Medicine, Henan University of Science and Technology, Luoyang, Henan 471023, PR China.
Bioorganic chemistry
|November 13, 2025
概括
新的索拉芬尼衍生物含有1,2,3-二醇部分,对肝癌细胞表现出强大的抗癌作用. 这些化合物在体内有效抑制瘤生长,具有良好的安全性,提供有前途的治疗候选者.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 癌症生物学 癌症生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的主要原因,晚期的治疗选择有限.
- 索拉菲尼布是一种多酶抑制剂,在HCC治疗中面临着耐药性,选择性差,副作用等挑战.
研究的目的:
- 通过结合1,2,3-triazole部分来设计和合成新的sorafenib衍生物.
- 评估这些新化合物的体外和体内抗癌活性和安全性,以及这些新化合物对HCC的安全性.
主要方法:
- 分子杂交策略,用1,2,3-triazole替代物合成索拉费尼布衍生物.
- 试验室试验包括细胞增殖 (IC50),殖民地形成,细胞迁移,ROS水平,细胞亡 (附件V/PI,TUNEL) 和蛋白质表达的西部涂抹 (Bax,Bcl-2,Caspase,PARP,p-H2AX,PI3K/AKT通路).
- 使用HepG2异种移植小鼠模型进行体内研究,以评估瘤生长抑制和全身毒性 (器官指数,血清分析,组织学).
主要成果:
- 化合物12e,12g和12j对HepG2细胞表现出强大的抗增殖活性 (IC50值~6-7μM).
- 这些衍生物抑制了殖民地形成和迁移,增加了ROS,诱导了亡,并造成了DNA损伤.
- 在体内,化合物12e和12g显著抑制了小鼠的瘤生长,没有主要的全身毒性.
结论:
- 修改为1,2,3-三醇的索拉费尼布衍生物具有显著的抗瘤疗效和改善的安全性.
- 化合物12e,12g和12j是开发肝癌新型向治疗的有希望的主要候选者.
