肝脏氧化酶1 (CES1) 对克洛皮多格雷尔氧化变量的混作用
Sandhya Subash1, Dilip K Singh1, S Cyrus Khojasteh2
1College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Washington State University (WSU), Spokane, Washington 99202, United States.
克洛皮多格雷尔的新陈代谢涉及到氧化酶1 (CES1) 和细胞染色体P450 (CYP) 酶. 了解CES1和CYP酶的变异性对于准确预测克洛皮多格雷尔的药物反应至关重要.
科学领域:
- 药理学和药物新陈代谢
- 酶学 是一种酶学.
- 蛋白质组学是指蛋白质组学.
背景情况:
- 克洛皮多格雷尔是一种前药物,由细胞染色体P450 (CYP) 酶代谢成其活性形式,其中含有较小的分量.
- 大多数克洛皮多格勒被碳素酶1 (CES1) 失活,形成克洛皮多格勒碳素酸.
- 在CYP2C19的变化影响了克洛皮多格雷尔的反应,但CES1变化的作用是不太了解.
研究的目的:
- 调查估计CES1和CYP在克洛皮多格雷尔代谢中代谢的分数 (f_m) 的重要性.
- 评估酶变异性和亚细胞局部化对f_m估计的影响.
- 为了确定参与克洛皮多格雷尔活性代谢物形成的关键酶.
主要方法:
- 以蛋白质组学为基础进行缩放,以估计f_m.
- 在人类肝脏显微体 (HLM) 上进行定量蛋白质组学和活性测定.
- 人类肝细胞测定和酶动力学研究.
主要成果:
- 在HLM捐赠者中,CES1和CYP酶含量和活性显著变化.
- 由于局部化和制剂的可变性,HLM可能不适合研究双CYP/CES基质.
- CYP3A4和CES1的丰度对2-oxo-clopidogrel的形成具有重要影响; CYP3A4是主要的贡献者.
结论:
- 通过CES1和CYP对f_m的准确估计对于克洛皮多格雷尔的体外外推算至关重要.
- 酶变异性,亚细胞局部化和样本准备影响f_m估计.
- 考虑到CES1和CYP酶的变异性是必要的,以改善克洛皮多格雷尔反应的预测.
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