一个大规模的人类毒基因组学资源,用于药物诱导的肝损伤预测
Volker Bergen1, Konstantia Kodella2, Sreenath Srikrishnan2
1Cellarity Inc., Somerville, MA, USA. DILImap@cellarity.com.
Nature communications
|November 13, 2025
概括
ToxPredictor是一个新的毒基因组学框架,使用RNA-seq和药理动力学数据准确预测药物诱导的肝损伤 (DILI) 风险. 这种方法提高了药物安全性,并早期识别了潜在的临床试验失败.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 基因组学就是基因组学.
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是药物开发的一个主要障碍,导致安全问题,试验失败和退出市场.
- 目前用于预测DILI的方法往往不足,需要先进的方法.
研究的目的:
- 引入ToxPredictor,这是一个毒基因组学框架,用于预测剂量解决的DILI风险和安全边际.
- 利用RNA-seq和药理动力学数据进行增强的DILI预测.
- 为肝毒性提供机械洞察力.
主要方法:
- 开发ToxPredictor,将来自人类原发性肝细胞的RNA-seq数据与药理动力学数据相结合.
- 使用DILImap,一个RNA-seq库300个化合物在多重度的DILI研究.
- 与最先进的方法和历史临床试验数据对抗ToxPredictor的验证.
主要成果:
- 在盲目验证中,ToxPredictor实现了88%的灵敏度和100%的特异性,超过了现有的方法.
- 该框架成功地确定了与最近的III期临床失败相关的化合物的DILI风险 (Evobrutinib,TAK-875,BMS-986142).
- 转录组学为肝细胞反应提供了系统层面的视图,揭示了传统测试遗漏的各种DILI机制.
结论:
- ToxPredictor提供了一个可扩展和可操作的工具,用于在药物开发中早期降低风险.
- 毒基因组学,通过转录组学,提供了一个多维的方法来理解和预测DILI.
- 这一框架在开发更安全的治疗方法和解决毒理学领域的关键挑战方面取得了重大进展.
