含醇的纳夫他林 bis-sulfonamide Keap1-Nrf2 相互作用抑制剂,具有意想不到的结合方式
Nikolaos D Georgakopoulos1, Sandeep K Talapatra1, Sharadha Dayalan Naidu2
1UCL School of Pharmacy, University College London, 29/39 Brunswick Square, London, WC1N 1AX, UK.
Redox biology
|November 16, 2025
概括
纳夫他林二硫胺抑制了Keap1-Nrf2的相互作用,激活了细胞保护基因. 一种新的衍生物在cis和trans状态中结合Keap1,揭示了对高亲和度结合机制的新见解.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 纳夫他林二硫胺是凯尔赫类ECH相关蛋白-1 (Keap1) 和核因素红色素2相关因子2 (Nrf2) 相互作用的关键抑制剂.
- 这种相互作用对于调节细胞保护和抗氧化反应至关重要.
- 了解这些抑制剂的结合方式对于药物开发至关重要.
研究的目的:
- 评估对称和不对称的乙烯二硫胺对于Keap1的抑制.
- 描述一种新型紧固结合衍生物 (化合物 25) 的结合模式和 Nrf2 激活.
- 调查溶液中的抑制剂的结构动态及其对结合亲和力的影响.
主要方法:
- 用X射线晶体学来确定结合结构.
- 生物物理结合试验 (例如,Kd的确定).
- 对Nrf2激活的基于细胞的测定.
- 核磁共振 (NMR) 光谱用于结构分析.
- 分子动力学模拟.分子动力学模拟.
主要成果:
- 一种新型的酸/四醇衍生物 (化合物 25) 证明与Keap1紧密结合 (低纳米分子Kd).
- 化合物25将Keap1结合在"cis"和"trans"旋转状态中,这些状态在溶液中相互转化.
- 分子动力学模拟表明变形在溶液中更稳定,尽管 cis 形式的相互作用能量较低.
- 非标准的结合模式与观察到的高亲和力有关.
结论:
- 该研究确定了一种具有独特结合特性的强效Keap1-Nrf2抑制剂.
- 化合物25在多个旋转状态中结合的能力挑战了以前的假设,并突出了复杂的结构-活性关系.
- 这些发现在解释SAR时需要谨慎,并将指导Nrf2激活化合物的未来发展.
