在MTAP缺乏癌症中通过谷氨酸代谢和CXCL10降低调节抑制免疫力
Wen-Hsin Chang1,2,3,4, Jun Zhang2,3, Qi-Sheng Hong1,2
1Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Internal Medicine, University of California, Davis, Davis, CA, United States.
在MTAP缺乏癌症中准谷氨酸代谢可以克服对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性. 这种方法不仅抑制了瘤的生长,还增强了免疫细胞的透,将"冷"的瘤转变为响应性瘤.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 癌症新陈代谢 癌症新陈代谢
背景情况:
- 免疫检查点抑制剂 (ICI) 已经彻底改变了癌症治疗,但在某些瘤中表现出有限的疗效,例如缺乏甲基氨酸酸酶 (MTAP) 的瘤.
- 缺乏MTAP的癌症通常具有免疫抑制性瘤微环境 (TMEs) 和减少T细胞透,阻碍治疗反应.
- 驱动这些免疫抑制特征和MTAP缺乏瘤的潜在脆弱性的精确机制尚不清楚.
研究的目的:
- 研究MTAP缺乏瘤中的免疫抑制机制,并确定治疗脆弱性.
- 探索向代谢通路的潜力,以增强抗瘤免疫力和ICI疗效.
主要方法:
- 利用小鼠瘤模型和转录基因分析分析MTAP缺乏瘤.
- 对复合库进行了高通量选,以确定可操作的漏洞.
- 进行功能测试,以评估候选化合物的对瘤生长和免疫信号的影响.
主要成果:
- 缺乏MTAP的瘤显示免疫细胞透率降低和对ICI治疗的抵抗性.
- 转录组分析显示,CXCL10表达被抑制,导致"冷"的TME.
- 缺乏MTAP的细胞表现出对谷氨酸代谢的依赖性增加,像CB-839这样的抑制剂可以选择性地抑制生长并恢复CXCL10的表达.
结论:
- 在MTAP缺乏的瘤中建立了谷氨酸代谢和免疫调节之间的联系.
- 向谷氨酸通路提供了一种双重策略,可以抑制瘤生长并增强免疫反应.
- 提供了用于使用谷氨酸途径抑制剂来提高MTAP缺乏癌症的ICI疗效的临床前证据.
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