高通量查和初步SAR研究确定了一种新型亚微粒级强效人类cGAS抑制剂

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 神经科学是一个神经科学.

背景情况:

• 循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) 是一种细胞质DNA传感器,通过cGAS-STING通路触发先天性免疫反应和神经炎症.
• 对cGAS-STING通路的失调与阿尔茨海默病 (AD) 和其他疾病有关,使cGAS成为潜在的治疗点.

研究的目的:

• 通过高通量查识别人类cGAS (h-cGAS) 的新型小分子抑制剂.
• 描述体外活性,并开发用于潜在治疗开发的化合物.

主要方法:

• 对超过30万个小分子进行了高通量选,使用修改的Kinase Glo发光激酶试验对h-cGAS进行了选.
• 对被击中化合物的体外活性进行了评估,并对选定的候选物进行了结构-活性关系 (SAR) 分析.
• 化合物进一步分析了它们在THP1细胞中抑制cGAMP水平的能力.

主要成果:

• 确定了多种h-cGAS抑制剂,具有新的支架和低微分子体外活性.
• RU-0610270是一个强大的打击 (IC50 = 1.88 μM),导致开发具有增强强度 (IC50 = 0.66 μM) 的模拟cpd 6.
• Cpd 6 证明了THP1细胞中cGAMP水平的剂量依赖抑制,有效度的毒性最小.

结论:

• 发现了一系列新型的强效h-cGAS抑制剂,证明了有希望的体外疗效.
• 这些发现为开发有选择性和强大的h-cGAS抑制剂提供了有价值的起点,用于与cGAS-STING通路激活相关的疾病的临床应用.