通过虚拟查和结构优化,发现了基于胺的新型KRAS-G12C抑制剂,具有强大的抗NSCLC活性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 克拉斯-G12C是各种癌症的关键驱动因素,代表了一个经过验证的治疗标.
• 现有的KRAS-G12C抑制剂由于结构均性和获得的耐药性而表现出局限性.
• 需要新的治疗策略来克服KRAS突变癌症的这些挑战.

研究的目的:

• 识别和优化针对KRAS-G12C的新型胺基抑制剂.
• 评估化合物KD36.6的抗增殖和机械效应.
• 评估KD36在临床前癌症模型中的体内疗效和安全性.

主要方法:

• 虚拟选被用来发现新的金字素支架.
• 进行了合理的结构优化,以增强抑制剂的效力.
• 在体外测试中评估了细胞增殖,下游信号 (ERK,AKT) 和亡.
• 在体内研究评估了异种移植小鼠模型中的瘤生长抑制和全身毒性.

主要成果:

• 优化的化合物KD36显示显著的剂量依赖抑制KRAS-G12C突变NSCLC细胞系 (NCI-H23,NCI-H358).
• KD36抑制了KRAS下游的信号通路,包括ERK和AKT酸化,并诱导了亡.
• 在体内,KD36在NCI-H358异种移植模型中实现了54.6%的瘤生长抑制,没有观察到系统性毒性.

结论:

• KD36是一种结构新的基于胺的抑制剂,具有强大的抗瘤活性,可以对抗KRAS-G12C突变NSCLC.
• 虚拟选和优化方法成功识别出一种可以克服脚手架局限性的化合物.
• KD36代表了作为针对KRAS-G12C驱动癌症的向治疗进一步开发的有希望的候选人.